Más de una década después de conocerse entre las pasarelas y las sesiones de fotos, Derek Zoolander (Ben Stiller) y Hansel Mcdonald (Owen Wilson), los dos modelos masculinos más famosos del mundo, han sido olvidados, ya no significan nada. El mundo de la alta costura ha cambiado radicalmente, y ellos son dos viejas glorias pasadas de moda que han perdido su chispa. De hecho, en los desfiles de modelos sirven ahora como motivo de mofa. Quien marca tendencia en los circuitos más ‘in’ es un supermodelo de aspecto andrógino cuyo nombre es Todo (Benedict Cumberbatch). Así que, a los dos genios de la moda no les queda más remedio que reinventarse.
En su nueva aventura para recuperar la fama y el éxito que una vez tuvieron, es clave la aparición de Valentina (Penélope Cruz).
Esta antigua modelo de bañadores, que pertenece a la división de moda mundial de la Interpol, contacta con Derek y Hansel porque quiere reclutarles para una misión muy importante: encontrar al cerebro criminal que está matando a la gente más guapa del mundo. Y es que celebridades como Justin Bieber o Demi Lovato están siendo asesinadas. Todos ellos murieron con la mirada ‘Acero azul’, pose que Derek Zoolander hiciera célebre.
Como solo hay una persona en el mundo capaz de interpretar esa mirada, Derek y Hansel se infiltrarán en el mundo de la moda y las ‘celebrities’. Pero, ¿quién será la mente criminal que está detrás de estos asesinatos? Todas las sospechas apuntan a Mugatu (Will Ferrel), quien junto con su asistente Alexanya (Kristen Wiig) son los principales sospechosos de los asesinatos masivos de famosos. Será entonces cuando los dos veteranos súpermodelos tendrán que enfrentarse de nuevo a Mugatu y detenerle… Pero, ¿cómo?