Alice (Milla Jovovich) es una de las últimas supervivientes del gran apocalipsis que vive la humanidad desde la primera expansión del Virus T, que ha supuesto enfrentarse a hordas de muertos vivientes. Nos encontramos inmediatamente después de los acontecimientos ocurridos en Resident Evil: Venganza (2012). Tras la traición sufrida a su llegada a Washington DC a manos de Albert Wesker (Shawn Roberts), Alice tendrá que volver a Racoon City, es decir, al punto en el que se inició la expansión de este mortífero virus. Allí, la Corporación Umbrella está reuniendo fuerzas antes del ataque final a los últimos supervivientes del apocalipsis.
En una carrera a contrarreloj, Alice tendrá que echar mano de viejos compañeros, además de un nuevo e inesperado aliado. Será una batalla repleta de acción contra hordas de zombis y nuevos monstruos mutantes. Entre haber perdido sus habilidades sobrehumanas y el inminente ataque de Umbrella, esta será la aventura más difícil de Alice para salvar a la humanidad, que está al borde de caer en el olvido.