Han transcurrido exactamente veinte años desde que Harry y Lloyd se conocieran y formaran el divertido dúo que nos hizo reír con sus disparatadas ocurrencias, pero ninguno de los dos parece haber madurado. Cuando Harry, que necesita un trasplante de riñón, se entera de que tiene una hija, no le queda más remedio que sacar a Lloyd del estado “comatoso” en el que se sumió desde que Mary le rechazó, y lanzarse a la carretera para encontrarla. Su viaje a través de Estados Unidos les llevará desde un hospital psiquiátrico hasta un congreso donde están reunidas las mentes más brillantes del mundo. Bueno, no exactamente…